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CHMP认同安进公司产品REPATHA®（依洛尤单抗）可预防心肌梗死和脑卒中

新闻稿


三月. 23, 2018

CHMP认同安进公司产品REPATHA®（依洛尤单抗）可预防心肌梗死和脑卒中
依洛尤单抗产品标签推荐新增适应症是基于Repatha心血管结局研究 (FOURIER) 的研究结果
安进公司继续与各国的支付方紧密合作以确保高风险心血管患者可获得Repatha治疗

美国加利福尼亚州千橡城，2018年3月23日 –安进公司（纳斯达克上市公司代码：AMGN）宣布，欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会 (CHMP) 对于在Repatha®（依洛尤单抗）产品标签中增加一项新适应症持肯定意见，即Repatha可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（心肌梗死、脑卒中或外周动脉疾病）的成人患者，通过降低LDL-C水平从而降低心血管风险。该产品标签的更新，基于Repatha心血管结局研究 (FOURIER) 的阳性结果。标签中同时包括了在他汀类药物最大耐受治疗的基础上，可额外降低和预防心梗、脑卒中和冠状动脉血运重建的数据。

Repatha的心血管结局研究显示：在平均26个月的随访期间，接受Repatha和他汀类治疗的患者与接受安慰剂和他汀类治疗的患者相比，心梗发作风险降低27%，脑卒中风险降低21%，冠状动脉血运重建术风险降低22%。

安进公司研发执行副总裁肖恩哈珀医学博士称：“我们欢迎CHMP在欧洲产品标签中增加这项新的适应症，认可了Repatha在成人心血管疾病患者中，预防发生影响生活的事件（例如心梗和脑卒中）的作用。”同时，肖恩哈珀博士还指出：“目前，美国的产品标签已包括了FOURIER研究的数据，预计在接下来的数月内，将对欧洲产品标签进行更新。我们将继续在全球范围内与各支付方合作来确保较高风险的患者能获得这一治疗。此外，我们也重视并支持包括临床医师、倡导者和支付方在内的各利益相关方的努力，共同为需要PCSK9抑制剂治疗的患者减少获取药物的障碍，使更多的患者能够负担得起这种治疗。”

目前，有权批准欧盟药品的欧洲委员会 (EC) 将审核CHMP的肯定性意见。如果获得批准，Repatha在欧洲的集中上市授权将包括这一新适应症。作为欧洲经济区 (EEA) 成员的挪威、冰岛和列支敦士登将根据EC的决议来采取相应的决定。

2017年12月1日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 在对安进公司递交的补充生物制剂许可申请进行优先审核后，批准了Repatha的一项新适应症，即Repatha可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者来预防心肌梗死、脑卒中和冠状动脉血运重建。Repatha是第一个获批此类适应症的PCSK9抑制剂。

Repatha心血管结局研究（FOURIER）：主要研究结果

epatha心血管结局研究（FOURIER）在27564例患者中开展，研究结果表明在优化的他汀治疗基础上加用Repatha，可使由关键次要复合终点（至首次心脏病发作、脑卒中或心血管死亡的时间）所反映的主要心血管不良事件（MACE）显著降低20%（p <0.001）。研究还发现主要复合终点（包括因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、心肌梗死、脑卒中或心血管死亡）的风险显著降低15%（p<0.001）。

主要和关键次要复合终点的风险降低幅度均随着时间推移而增大，最早在6个月时即开始出现稳健的获益，直至2.2年（研究中位随访时间）获益不断增加。

Repatha能使已有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者心肌梗死风险降低27%（名义p <0.001）、脑卒中风险下降21%（名义p=0.01）以及冠状动脉血运重建的风险下降22%（名义p<0.001）1。这一结果与其他强效降低LDL-C的研究结果保持一致，本研究未观察到对心血管死亡率的影响。同样地，也未观察到对因不稳定型心绞痛而住院的影响。2-6

本研究的Repatha安全性数据与另两项针对原发性高脂血症患者（包括杂合子型家族性高胆固醇症，HeFH）的对照研究（12周及52周）的安全性数据基本一致。

Repatha心血管结局研究（FOURIER）的研究设计

FOURIER（Further Cardiovascular OUTcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）是一项在多个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评价Repatha联合高强度或中等强度他汀治疗与安慰剂联合他汀治疗相比是否能够进一步减少心血管事件。MACE复合终点（硬终点）为本研究关键次要终点（至心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的时间）。扩展MACE复合终点为本研究主要终点（至心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的时间）。

本研究由全球范围内超过1300个研究中心共同参与完成。筛选合格的高脂血症（LDL-C ≥ 70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇[非HDL-C] ≥100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被随机分配接受Repatha皮下给药，140 mg每两周一次或420 mg每月一次，同时联合高强度或中等强度的有效剂量他汀；或安慰剂皮下注射，每两周一次或每月一次，同时联合高强度或中等强度他汀。方案中规定的他汀治疗至少为每天20 mg阿托伐他汀或等效药物，并建议在允许的情况下使用至少40 mg阿托伐他汀或等效药物。本研究为事件驱动型，研究持续直至至少1630例患者出现关键次要终点。

关于Repatha®（evolocumab依洛尤单抗）

Repatha®(依洛尤单抗) 是一种人单克隆免疫球蛋白G2 (IgG2)，针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型 (PCSK9)。Repatha与PCSK9结合，抑制循环PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，从而阻止PSCK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，Repatha增加了能够清除血液中的LDL的LDLR的数量，从而降低LDL-C水平。7

Repatha已在超过60个国家和地区获批，包括美国、日本、加拿大以及欧盟所有28个成员国。在其他国家的申请目前正在进行中。

重要欧盟产品信息

Repatha在欧洲被批准用于：

高胆固醇血症和混合性血脂异常

Repatha适用于作为饮食的辅助疗法，治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常成年患者：

  • 联合他汀类药物、或者联合他汀类及其他降脂治疗，用于接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者，或者
  • 单独或联合其他降脂治疗，用于不能耐受或者他汀类药物禁忌的患者。

纯合子家族性高胆固醇血症

Repatha适用于联合其他降脂治疗，用于成人和12岁及以上的纯合子家族性高胆固醇血症患者。

剂量学

成人原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常

推荐的Repatha剂量为140 mg每两周一次，或420 mg每月一次；两种剂量具有临床上等效性。

成人和12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症患者

推荐的起始剂量为420 mg每月一次。如12周治疗后仍未达到具有临床意义的缓解，剂量频率可向上滴定至420 mg每两周一次。正接受血液成分分离程序的患者可在启用治疗时采用420 mg剂量，每两周一次，以与血液成分分离安排保持一致。

重要安全性信息

对本品的安全性进行了额外监测，从而能够迅速确定新的安全性信息。要求所有医疗专业人士报告任何可疑的不良反应。

禁忌症：对活性成分或任何辅料过敏。

特殊警告和注意事项： 肾功能损害：尚未对重度肾功能受损（定义为eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）患者进行研究。在重度肾功能受损患者中应谨慎使用Repatha。肝功能损害：在中度肝功能受损患者中观察到依洛尤单抗总暴露量下降，这可能导致降LDL-C作用减弱。因此，可能需要对此类患者进行密切监测。尚未对重度肝功能受损（Child-Pugh C）患者进行研究。在重度肝功能受损患者中应谨慎使用Repatha。干天然橡胶：玻璃预充式注射器和预充式注射笔的针帽使用干天然橡胶（或乳胶衍生物）制成，可能会导致过敏反应。钠含量：每剂Repatha含钠量低于1 mmol（23 mg），即基本“不含钠”。

相互作用：尚未对Repatha进行正式的药物相互作用研究。尚未对Repatha与除他汀类药物和依折麦布以外其它降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

生育能力、妊娠及哺乳：关于Repatha在妊娠女性中的使用情况数据有限。不应在妊娠女性中使用Repatha，除非此类患者的临床状况确实需要使用依洛尤单抗治疗。尚不清楚依洛尤单抗能否经人乳分泌。尚不能排除对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。尚没有依洛尤单抗对人生育能力影响的数据。

不良影响：在关键性对照临床研究中报告了下列常见不良反应（> 1/100至 < 1/10）：流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、皮疹、恶心、背痛、关节痛、注射部位反应。关于不良影响的完整描述，请参见SmPC。

药品注意事项：应在冰箱内保存（2– 8℃），不得冷冻。应将预充式注射器或预充式注射笔置于原包装纸箱内以避光。如从冰箱内取出，Repatha可在室温下（最高25℃）置于原包装纸箱内保存，但必须在1个月内使用。

重要美国产品信息

Repatha是一种抗体类的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin类型9）抑制剂，适用于：

  • 降低临床明确的心血管疾病成人患者发生心肌梗死、脑卒中和冠状动脉血运重建的风险。
  • 作为饮食的辅助疗法，单独或联合其他降脂治疗（如他汀类、依折麦布）用于成人原发性高脂血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症[HeFH]），以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
  • 作为饮食和其他降低LDL治疗（如他汀类、依折麦布、LDL分离置换）的辅助疗法，用于需要进一步降低LDL-C的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。

对于13岁以下的儿童HoFH患者，或原发性高脂血症或HeFH儿童患者，尚未确定Repatha的安全性和有效性。

重要美国安全性信息

禁忌症：Repatha禁用于对Repatha有严重过敏反应史的患者。

过敏反应：接受Repatha治疗的患者曾报告发生过敏反应（如，皮疹、荨麻疹），包括某些导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，应当终止Repatha治疗，按照标准治疗方案给予治疗，并进行监测直至体征或症状消失。

不良反应：在涉及原发性高脂血症（包括HeFH）的对照试验中，最常见的不良反应（>5%接受Repatha治疗患者中发生且发生率高于对照组）为：鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、背痛和注射部位反应。

在一项为期52周的研究中，Repatha治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有2.2%和1%因不良反应导致终止治疗。导致Repatha治疗终止且在Repatha组中的发生率高于安慰剂组的最常见不良反应是肌痛（Repatha组和安慰剂组的发生率分别为0.3%和0%）。

一项针对为期52周的研究和7项为期12周的研究的汇总分析中的不良反应：接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中分别有3.2%和3.0%的患者发生注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和瘀青。接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中，因局部注射部位反应终止治疗的比例分别为0.1%和0%。

接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中分别有5.1%和4.7%的患者发生过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（Repatha组和安慰剂组分别为：1.0% vs. 0.5%）、湿疹（0.4% vs. 0.2%）、红斑（0.4% vs. 0.2%）和荨麻疹（0.4% vs. 0.1%）。

本项心血管结局研究中Repatha的安全性概况，与涉及原发性高脂血症患者（包括HeFH）的为期12周和为期52周的对照研究中的安全性情况基本一致。接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中分别有24.8%和24.7%的患者发生严重不良事件。Repatha组和安慰剂组的患者中分别有4.4%和4.2%的患者因不良事件而导致终止研究治疗。常见的不良反应（>5%接受Repatha治疗的患者中发生且发生率高于对照组）包括：糖尿病（Repatha组8.8%，安慰剂组8.2%）、鼻咽炎（Repatha组7.8%，安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（Repatha组5.1%，安慰剂组4.8%）。在16676例基线时不存在糖尿病的患者中，研究期间Repatha组和安慰剂组的患者中新发糖尿病的发生率分别为8.1%和7.7%。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：

在一项49例纯合子家族性高胆固醇血症患者中进行的为期12周、随机、双盲、安慰剂对照研究中，33例患者接受Repatha 420mg每月一次皮下给药。在接受Repatha治疗患者中有至少2例（6.1%）患者发生且发生率高于接受安慰剂治疗的患者的不良反应包括上呼吸道感染（9.1% vs. 6.3%）、流感（9.1% vs. 0%）、肠胃炎（6.1% vs. 0%）和鼻咽炎（6.1% vs. 0%）。

免疫原性：Repatha是一种人单克隆抗体，与所有治疗性蛋白质相同，Repatha可能存在免疫原性。

关于Repatha® 的供应情况，请联系安进医学信息，电话800-77-AMGEN (800-772-6436)或844-REPATHA (844-737-2842)；或者如需更多信息（包括完整的 处方信息），请访问 www.amgen.com 和 www.Repatha.com。

安进公司在心血管疾病治疗领域的工作

安进在研发针对严重疾病的生物技术药物领域拥有三十多年经验，公司致力于解决重要的科学问题，从而促进心血管疾病患者的治疗并改善他们的生活。心血管疾病是全球患者发病和死亡的首要原因8。安进对于心血管疾病及其潜在治疗选择的研究，是其运用人类遗传学来确定并验证某些药物靶点，进而提升竞争力的一部分。通过自身的研发工作及协作伙伴，安进已建立了一条由数个已批准或研究性分子组成的强大心血管产品线，以解决现今许多重要的未被满足的患者需求，如高胆固醇和心力衰竭。

关于安进公司

安进公司主要从事人类创新药物的探索、研发、生产和销售，致力于发掘生物科技潜力以用于对患有严重疾病患者的治疗。通过借助前沿人类遗传学等工具，安进公司力求揭示疾病的复杂性，为理解人类生物学原理奠定基础。

安进公司专注于有巨大未满足医疗需求的领域，利用其生物制药的先进经验为提高人类的健康水平做出贡献。自从公司1980年创始以来，安进公司已经成长为全球领先的独立生物技术公司之一，为全球数百万患者提供创新药物，同时拥有一批极具潜力的在研药物。

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联系人：美国千橡市安进公司
Kristen Davis，805-447-3008 （媒体）
Kristen Neese，805-313-8267（媒体）
Arvind Sood，805-447-1060 （投资者）

参考文献

  1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al, for the FOURIER Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. 2017;376:1713-22.
  2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
  3. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
  4. Pederson TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
  5. Search Collaborative Group. Lancet 2010;376:1658–69.
  6. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.
  7. Repatha® U.S. Prescribing Information. Amgen.
  8. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ Accessed October 30, 2017.